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Artigo Cientifico: Análise longitudinal revela alta prevalência do vírus Epstein-Barr associado a Esclerose Múltipla.

  • Por Bctrims em 25 de Maio de 2022

Análise longitudinal revela alta prevalência do vírus Epstein-Barr associado a Esclerose Múltipla.

Análise longitudinal revela alta prevalência do vírus Epstein-Barr associado a Esclerose Múltipla.


Neste estudo de janeiro de 2022, pesquisadores de Harvard liderados por Kassandra Munger e Alberto Ascherio testam a hipótese de que a esclerose múltipla (EM) é uma complicação da infecção pelo vírus Epstein Barr (EBV). Este estudo obteve grande repercussão tanto na comunidade científica quanto na imprensa leiga, gerando grade interesse entre as pessoas com EM.  

Contexto

Embora a natureza imunomediada da EM esteja muito bem estabelecida, suas causas primordiais ainda não foram elucidadas. Especula-se que uma infecção viral possa ter papel causal, e há anos o EBV é o principal suspeito. Esse vírus infecta 95% das pessoas, frequentemente na infância e na adolescência, e permanece em estado latente nos linfócitos B ao longo de toda a vida. 

Delineamento geral do estudo

Para testar a possível associação causal entre o EBV e a EM, os pesquisadores lançaram mão de uma coorte de militares ativos dos Estados Unidos, composta por mais de 10 milhões de indivíduos incluídos ao longo de 20 anos. No início do serviço militar e novamente a cada 2 anos, esses indivíduos eram testados para HIV, sendo as amostras remanescentes (mais de 62 milhões) arquivadas no Repositório de Soro do Departamento da Defesa. 

Neste estudo, essas amostras foram utilizadas para determinar, retrospectivamente, o estado sorológico para infecção por EBV em diferentes pontos temporais, permitindo identificar indivíduos que, por serem jovens e EBV(-) no início do acompanhamento, estavam sob risco tanto de adquirir esta infeção quanto de desenvolver EM. Nas palavras dos autores, este foi um grande ?experimento natural? para comparar a incidência de EM nos indivíduos que adquiriam ou não a infecção por EBV. 

População

Em toda a coorte, foram identificados 955 casos incidentes de EM. Para cada caso, foram selecionadas até três amostras de soro: a primeira disponível no repositório, a última antes do início da doença e uma terceira coletada entre esses dois pontos. Para cada caso, também foram selecionados aleatoriamente dois controles (indivíduos que não desenvolveram EM), pareados por idade, sexo, raça/etnia, ramo do serviço militar e data de coleta das amostras. Foi possível recuperar amostras para determinar o estado sorológico de infecção pelo EBV de 801 casos e 1566 controles. 

Incidência de EM conforme o estado sorológico para EBV

Apenas um dos 801 casos de EM ocorreu em um indivíduo que era soronegativo para EBV na última amostra testada. Com isso, a razão de riscos para EM em indivíduos EBV(+) versus EBV(-) foi de 26,5 (p = 0.001). 

Ao examinar apenas indivíduos que eram soronegativos para EBV no início do acompanhamento, a razão de riscos para EM naqueles que adquiriram a infecção ao longo do acompanhamento versus naqueles que continuaram soronegativos durante todo o período foi de 32,4 (p <0.001).

A taxa de soroconversão para EBV foi de 97% entre aqueles que desenvolveram EM versus 57% entre os que não tiveram a doença. O tempo entre a soroconversão para EBV e o início da EM variou de 2 a 15 anos (mediana: 7,5 anos). 
Como as alterações patológicas da EM podem anteceder em vários anos os primeiros sintomas, os autores investigaram se evidências subclínicas desta doença poderiam estar presentes antes mesmo da infecção por EBV nos indivíduos que mais tarde apresentariam o quadro clínico de EM. Para isso, dosaram, mas mesmas amostras de soro, o neurofilamento de cadeia leve, considerado um bom biomarcador de degeneração neuroaxonal na EM. De fato, nos indivíduos que vieram a desenvolver EM, os níveis de neurofilamento só aumentaram após a infecção por EBV.

Análise de fatores de confusão

Para afastar que a associação entre EBV e EM decorresse de características comportamentais, ambientais ou pessoais de suscetibilidade comum a ambas as condições, os pesquisadores analisaram também o estado sorológico para citomegalovírus (CMV), que tem modo de transmissão e epidemiologia bastante semelhantes ao do EBV. Dentre aqueles que eram CMV(-) no início do acompanhamento, a taxa de soroconversão foi semelhante entre os que desenvolveram EM e os controles. Já o risco de EM foi menor em indivíduos CMV(+) do que naqueles CMV(-). 

Em um subgrupo de 30 casos e 30 controles selecionados aleatoriamente, os autores realizaram o VirScan, um ensaio que detecta anticorpos contra praticamente todos os vírus sabidamente capazes de infectar o ser humano. Esta sub-análise demonstrou que a resposta humoral a peptídeos virais foi semelhante em controles e em indivíduos que desenvolveram EM (tanto antes quanto no início da doença), afastando a hipótese de que a fase pré-clínica da EM poderia estar associada a uma desregulação imune que aumentaria a suscetibilidade a infecções virais diversas. 

Por fim, os autores discutem a possibilidade de que eventuais diferenças sistemáticas, não avaliadas neste estudo, entre os indivíduos que soroconverteram ou não para EBV, poderiam representar um fator de confusão oculto. Porém, para invalidar os achados deste estudo, esse eventual fator de confusão precisaria aumentar em >60 vezes tanto o risco de soroconversão para EBV quanto o de EM, o que é muito pouco plausível, já que nenhum dos outros fatores de risco conhecidos para EM chega perto dessa magnitude de efeito.

Conclusões

Com metodologia elegante e achados robustos, este estudo indica que a infecção por EBV aumenta em 32 vezes o risco de desenvolver EM, antecedendo não apenas os primeiros sintomas da doença mas também as primeiras alterações patológicas detectáveis no soro (elevação do neurofilamento de cadeia leve), sendo estes efeitos específicos para o EBV. Em conjunto, esses achados sugerem fortemente que o EBV seja uma das principais causas da EM.

Implicações desta pesquisa

Reconhecer EM como uma complicação (ainda que rara) do EBV poderia fortalecer o racional para o desenvolvimento de uma vacina contra esta infecção. Além disso, eventual confirmação de que o EBV influencia o curso clínico da EM reforçaria o interesse no uso de células T específicas para EBV (já em fase de testes clínicos) como terapia modificadora da doença.


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