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Artigo Científico: Atualização neurológica: escalonamento do tratamento na esclerose múltipla em pacientes refratários ao fingolimode - potenciais e riscos de agentes altamente ativos

  • Por Bctrims em 23 de Março de 2022

Atualização neurológica: escalonamento do tratamento na esclerose múltipla em pacientes refratários ao fingolimode - potenciais e riscos de agentes al

Atualização neurológica: escalonamento do tratamento na esclerose múltipla em pacientes refratários ao fingolimode - potenciais e riscos de agentes altamente ativos
Neurological update: treatment escalation in multiple sclerosis patients refractory to fingolimod? Potentials and risks of subsequent highly active agents
Melanie Korsen· Steffen Pfeuffer · Leoni Rolfes · Sven G. Meuth · Hans-Peter Hartung
Journal of Neurology (2022)


Justificativa

Um dos maiores dilemas no manejo da Esclerose Múltipla Recorrente ? Remitente (EMRR) é a descontinuação e o switch das Terapias Modificadoras da Doença (TMD) de alta eficácia quer seja por falta de eficácia, intolerabilidade ou riscos iminentes. As consequências imediatas e a longo prazo dos novos agentes terapêuticos , bem como o efeito da sequência em que as drogas são administradas, não são claros, mas podem afetar a eficácia, causar eventos adversos e alterar a imunocompetência a longo prazo.
Objetivo
Este trabalho se propõe a fornecer uma visão geral e as evidências publicadas do mundo real sobre a eficácia e segurança da mudança de fingolimode para outro TMD de alta eficácia (Natalizumabe, cladribina, alemtuzumabe (anti-CD52), ocrelizumabe e ofatumumabe (anti-CD20) em pacientes com EMRR ativo.

Métodos

Foi realizada uma busca no MEDLINE entre 1º de janeiro de 2011 e 31 de agosto de 2021. Os termos do Medical Subject Headings (MeSH) aplicados foram 'fingolimode' e 'swich' ou 'escalonamento' ou 'sequência' ou 'natalizumab' ou 'cladribine' ou 'alemtuzumab' ou 'ocre- lizumab' ou 'ofatumumab'. Foram também incluídos estudos provenientes de conferências internacionais (a Reunião Anual?American Academy of Neurology (AAN) e o Comitê Europeu/Américas para tratamento e pesquisa em esclerose múltipla (ECTRIMS/ ACTRIMS)) entre outros. A busca na literatura retornou 1.059 registros no total. Entre esses estudos, apenas 17 publicações preencheram os critérios de inclusão para o trabalho proposto, que seria para avaliar a eficácia e segurança na troca de pacientes de fingolimode para outro TMD .

... Resultado principal

Apesar de ainda não existir um guideline com recomendações sobre switch de TMDs de alta eficácia e dados sobre o sequenciamento do tratamento, duas considerações gerais devem ser levadas em conta em relação à mudança de um TMD de alta eficácia para outro.
Em primeiro lugar, o período de transição entre a suspensão da medicação em uso e o início de um novo agente deve equilibrar a eficácia, segurança e o risco de recrudescência de atividade da doença ou surto. Por exemplo, a reativação da doença após a descontinuação do fingolimode é um ponto.
Um segundo ponto a considerar é se a medicação em uso pode anular ou atenuar a ação de uma terapia subsequente. Aqui, a pergunta surge se a depleção de células imunes pode ser menos eficaz se iniciada imediatamente após a suspensão de fingolimode devido seu mecanismo de ação ou deve-se aguardar um período maior.
A seguir os autores apresentam um resumo sobre a troca de fingolimode para outras medicações de alta eficácia.
Troca (Switch) para natalizumabe - Existem vários estudos sobre a troca de natalizumabe para fingolimode , mas não sobre a mudança de fingolimode para natalizumabe . No momento, o natalizumabe pode continuar sendo uma opção, mas ainda não há evidências nos estudos apresentados que esta mudança seja benéfica. Sobre viabilidade e segurança, deve-se considerar que o natalizumab carrega risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) e deve ser monitorado sequencialmente.
Troca (Switch) para cladribina
Um estudo prospectivo com 270 pacientes que fizeram a troca de fingolimode para cladribina demonstrou bom perfil de segurança e eficácia. Alguns pacientes apresentaram surtos no período de washout, mas a doença ficou estável na maioria dos casos a partir do sexto mês após o uso da cladribina.
Em relação a considerações de segurança, tanto o fingolimode quanto a cladribina provavelmente exercem sua eficácia clínica ao esgotar o sistema imunológico periférico. No entanto, o pré tratamento com fingolimode não foi um risco fator para o desenvolvimento de linfopenia grave nem para a ocorrência de infecção por herpes no início da cladribina.
Troca (Switch) para alemtuzumabe
 Assim como com todas as outras drogas não temos ainda um estudo clínico sobre o switch de fingolimode para alemtuzumabe.
No cenário do mundo real, um estudo observacional britânico levantou preocupações sobre a troca para alentuzumabe que pode não conseguir um bom controle da atividade da doença. Os autores mostraram que 9 dos 36 pacientes que fizeram o switch para alemtuzumabe apresentaram atividade significativa da doença nos primeiros doze meses, principalmente por volta do sexto mês após a mudança de fingolimode para alemtuzumabe, mas após a segunda dose houve uma queda significativa da taxa de surtos.
Troca (Switch) para anti-CD20 ? Ocrelizumabe e Ofatumumab
Em relação à depleção de células B por anticorpos anti-CD20, um estudo observacional multicêntrico avaliou recentemente a atividade da doença em 165 indivíduos tratados com ocrelizumabe após suspensão de fingolimode ou natalizumabe. O estudo demonstrou aumento de surtos durante o washout e nos primeiros 6 meses de terapia com ocrelizumabe mais significativos nos pacientes que estavam em uso de fingolimode .
O perfil de segurança dessas sequências de tratamento ainda não foram analisados mas um dos possíveis mecanismos de eficácia comprometida seria que o sequestro de subconjunto de linfócitos para tecido linfóide (mecanismo de ação do fingolimode) resultaria numa acessibilidade reduzida das células para depleção e pode, portanto, ser um fator de risco potencial para resposta subótima ao tratamento.
Baseando-se que a reconstituição da imunidade é reversível após interrupção do fingolimode e o risco de reativação da doença é grande se washout for prolongado , um curto período entre dois tratamentos pode ser considerado para minimizar atividade de rebote e é necessário a recuperação de linfopenia antes do início de agentes depletores de células, o que pode aumentar o risco de que as terapias sejam ineficazes.

Conclusão e perspectivas

Após a apresentação desta revisão podemos tirar várias conclusões, sendo a principal a importância da avaliação do risco de troca de medicação em pacientes com Esclerose Múltipla. Existe a necessidade de maior número de estudos quando se pensa em troca terapêutica não apenas de fingolimode, mas o switch de qualquer medicação. Evidências mostram o aumento do risco de desenvolvimento de LEMP após swich para natalizumabe e pode não ser uma alternativa de longo prazo. A troca para Alemtuzumabe também parece representar uma opção subótima. Estudos adicionais são necessários para avaliar se ocrelizumabe tem sua eficácia prejudicada até o sexto mês e se a cladribina pós-fingolimode está associada ou não a uma baixa segurança.
O encurtamento do período de washout do fingolimode pode reduzir a ocorrência de surtos entre parada e início do novo tratamento; no entanto, em relação à eficácia a longo prazo, os dados são contraditórios.
Por fim, a prescrição de TMDs em EMRR depende sempre de uma análise de risco-benefício, que nem sempre é uma tarefa fácil principalmente pela falta de estudos e ensaios clínicos com esse tipo de paciente. Novos TMDs estão sendo continuamente introduzidos e, consequentemente, a preocupação sobre trocas de tratamento não podem ser esclarecidas apenas por estudos de extensão. Aqui, a implementação de registros nacionais agregariam valor às evidências existentes e melhorariam a qualidade dos dados.
Apesar de não existir um guideline específico, e pensando no aspecto prático alguns centros preferem seguir o seguinte caminho: período de washout mais curto e monitorado, contagens de linfócitos acima de 800/?l, se possível acima 1000/?l no início do novo DMT.


*Para acessar o artigo cientifico na integra acesse: https://link.springer.com/article/10.1007/s00415-021-10956-1

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